UDZIAŁ WOLNYCH RODNIKÓW W TWORZENIU RAKA PIERSI

Coraz więcej danych wskazuje na udział reaktywnych form tlenu zwanych również wolnymi rodnikami (RFT) w transformacji nowotworowej komórek.

Stwierdzono występowanie stresu oksydacyjnego w komórkach nowotworowych, ale mechanizmy odpowiedzialne za jego indukcję nie są do końca wyjaśnione. Wiadomo, że obejmują one m.in. stany zapalne i działanie cytokin, sygnały onkogenne, intensywny metabolizm związany z ciągłą proliferacją, mutacje w DNA mitochondrialnym i dysfunkcje w łańcuchu oddechowym.

Duże stężenie RFT w komórkach nowotworowych może prowadzić do adaptacji komórkowej, wzrostu tempa proliferacji, powstawania mutacji w DNA i niestabilności genomu, a także do oporności na pewne grupy leków stosowanych w terapii nowotworów, co wspomaga rozwój nowotworu.

Teoria epigenetyczna zakłada, że nowotwór powstaje w wyniku nieprawidłowego różnicowania się komórek. Obecnie uważa się, że niektóre typy nowotworów powstają za pośrednictwem mechanizmów genetycznych, a inne – epigenetycznych.

Istnieje również wiele przesłanek, że oba te mechanizmy współdziałają ze sobą w złożonym procesie kancerogenezy. Dziś nie ulega już wątpliwości, że czynniki środowiskowe współuczestniczą w procesie ostatecznej „decyzji”, czy komórki z mutacjami w DNA ulegną transformacji nowotworowej. Dzisiaj przyjrzę się jak rak piersi może „zareagować” na taksyfolinę.

MECHANIZM DZIAŁANIA KOMÓREK NOWOTWOROWYCH

Komórki nowotworowe zazwyczaj zachowują strukturalne i funkcjonalne cechy typowe dla komórek, z których się wywodzą. Wykazują one jednak charakterystyczny zbiór cech, odróżniających je od komórek prawidłowych. Cechy te pozwalają im na formowanie guza nowotworowego, a w końcowych stadiach jego rozwoju na tworzenie przerzutów do innych części ciała. Podczas transformacji nowotworowej komórek zachodzi wiele zmian, które przy braku odpowiednich sygnałów stymulujących i/lub w obecności sygnałów hamujących umożliwiają im wzrost i podział.
Do najważniejszych cech odróżniających komórki nowotworowe od komórek niezmienionych nowotworowo należą: niezależność od zewnętrznych sygnałów wzrostu, niewrażliwość na inhibitory wzrostu, ucieczka od zaprogramowanej śmierci (apoptozy), nieograniczony potencjał replikacyjny, zdolność do ciągłej angiogenezy, inwazji do sąsiednich tkanek i tworzenia przerzutów. Komórki nowotworowe charakteryzują się również licznymi zmianami w budowie (m.in. cytoszkieletu, jądra czy błon komórkowych) oraz w składzie i liczbie kanałów błonowych, receptorów czy enzymów .

BADANIA IN VITRO I IN VIVO – RAK PIERSI

Wielokrotne badania w warunkach in vitro, jak i in vivo wskazują na podwyższony poziom różnych biomarkerów stresu oksydacyjnego i nitracyjnego u kobiet z rakiem piersi. Zaobserwowano m.in. wzrost oksydacyjnych uszkodzeń DNA (znacznie podwyższony poziom 8-oksyguaniny (8-oksy-dG) w DNA z tkanki nowotworowej w porównaniu ze zdrową tkanką) w nowotworze piersi. Ponadto, u pacjentek ze złośliwym rakiem piersi obserwuje się zmiany poziomu m.in. grup karbonylowych, tiolowych czy 3-nitrotyrozyny w białkach płytkowych oraz osoczowych, w porównaniu do poziomu tych biomarkerów we frakcjach białkowych osocza czy płytek krwi kobiet zdrowych. Zaobserwowano również różnicę w ich poziomie pomiędzy grupą kobiet ze złośliwą i łagodną formą nowotworu piersi.

DO CZEGO JESZCZE DOCHODZI PODCZAS STRESU OKSYDACYJNEGO?

Oprócz modyfikacji białkowych w czasie permanentnego stresu dochodzi też do uszkodzeń lipidów m.in. do ich peroksydacji. Produktami tej wieloetapowej reakcji są np. dialdehyd malonowy (MDA) (o którym pisałem tutaj) i 4-hydroksyheksanal (4-HHE), których nagromadzenie w komórce może powodować zmiany w strukturze błony komórkowej, zaburzeń jej płynności oraz integralności komórek. Inne badania przeprowadzone nad pacjentkami z rakiem piersi również potwierdzają obserwacje, dotyczące stresu oksydacyjnego jako nieodłącznego elementu tej choroby. Przejawia się to m.in. zmianami w aktywności enzymów antyoksydacyjnych w komórkach nowotworowych. Zaobserwowano zmniejszoną aktywność np. dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), a co za tym idzie anionorodnik ponadtlenkowy, który jest prekursorem pozostałych RFT jest usuwany z mniejszą szybkością. Komórki nowotworowe charakteryzują się też wzmożoną produkcją nadtlenku wodoru, co
tłumaczyć może obniżoną aktywnością katalazy.

OBNIŻANIE STRESU OKSYDACYJNEGO

Na obniżenie całkowitego statusu antyoksydacyjnego u pacjentek z rakiem piersi wpływa również obniżenie stężenia nieenzymatycznych antyoksydantów w osoczu, takich jak witamina A, E, C czy glutationu. Aktywność osoczowych enzymów antyoksydacyjnych np. peroksydazy glutationowej była także niższa u osób chorych na raka piersi niż w grupie kontrolnej.

INNE DOLEGLIWOŚCI ZWIĄZANE Z RAKIEM PIERSI

U pacjentek z rakiem piersi zaobserwowano też hiperhomocysteinemię – ważny element rozwoju chorób układu krążenia. Warto zauważyć, że oksydacyjno-nitracyjne modyfikacje białek płytek krwi obserwowane u kobiet z rakiem piersi mogą powodować zmianę ich struktury i funkcji hemostatycznych, tj. aktywacji. Ponadto, oksydacja i nitrowanie białek osoczowych w tym białek hemostatycznych może modulować ich aktywność hemostatyczną i przyczyniać się do rozwoju schorzeń zakrzepowo-zatorowych.

WŁAŚCIWOŚCI ANTYNOWOTWOROWE TAKSYFOLINY

RAK PIERSI

Taksyfolina eliminuje wolne rodniki odpowiedzialne za stres oksydacyjny, który prowadzi do kancerogenezy. Kancerogeneza jest to wieloczynnikowy proces prowadzący do powstania nowotworu. Jest procesem wieloletnim, zakłócającym równowagę pomiędzy proliferacją, apoptozą, różnicowaniem oraz starzeniem się komórek, a jej przebieg zależy od rodzaju guza i tkanki, w której zachodzi.

DZIAŁANIE CHEMOPREWENCYJNE

Taksyfolina wykazuje działanie chemoprewencyjne zarówno w zapobieganiu, zahamowaniu lub regresji procesu kancerogenezy u osób z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju choroby nowotworowej. W zależności od mechanizmu działania, czynniki chemoprewencyjne dzieli się na dwie kategorie: blokujące, które działają na etapie inicjacji oraz supresyjne, modulujące etap promocji lub progresji nowotworu.

WŁAŚCIWOŚCI DETOKSUJĄCE

Taksyfolina wykazuje właściwości detoksujące. Toksyny, które w nadmiernych ilościach mogą powodować zmiany w strukturze błony komórkowej, zaburzeń jej płynności oraz integralności komórek (dialdehyd malonowy MDA, 4-hydroksyheksanal (4-HHE). Taksyfolina chroni DNA komórki oraz kwas nukleinowy . Ich uszkodzenie może prowadzić do zwiększenia podatności organizmu na rozwój nowotworów.

WZROST POZIOMU GLUTATIONU

Dzięki taksyfolinie wzrasta poziom glutationu, który jest odpowiedzialny za proces regeneracji tkanek i organów a także neutralizuje toksyny (zwłaszcza aflatoksyny typu B1 wytwarzanej przez kancerogenne grzyby w rodzaju Aspergillus), umożliwia usuwanie z organizmu nitrozamin (zawartych w wędlinach) i toksyn chlorowcopochodnych), Spełnia ważne zadania w utrzymaniu sprawności układu odpornościowego poprzez udział w powstawaniu i funkcjonowaniu limfocytów (zwłaszcza grasicozależnych T niszczących obce komórki).

ZMNIEJSZENIE UTLENIANIA LIPOPROTEIN

Taksyfolina zmniejsza utlenianie lipoprotein, które przyczyniają się do rozwoju schorzeń zakrzepowo- zatorowych.
Taksyfolina wykazuje działanie przeciwzapalne, szczególnie spowodowane przez np. chroniczne, bakteryjne i wirusowe infekcje, reakcje autoimmunologiczne, szok termiczny, promieniowanie np. UV oraz ciała obce np. azbest. Patogeny lub fragmenty uszkodzonych komórek organizmu aktywują fagocyty (monocyty, neutrofile, eozynofile, granulocyty obojętnochłonne), które w ognisku uszkodzenia wydzielają prozapalne cytokiny. (przewlekłe zapalenie stercza (prostaty), zapalenie wątroby, jelita grubego).

NORMALIZACJA UKŁADU ENZYMATYCZNEGO

Taksyfolina normalizuje układ enzymatyczny komórek, który jeżeli źle funkcjonuje może prowadzić do mutacji. Mutacje w niektórych enzymach mogą prowadzić do śmierci komórek lub powstawania nowotworów. Np. w enzymach zaangażowanych w naprawę materiału genetycznego lub kinaz tyrozynowych takich jak Bcr-Abl. Zmiany aktywności enzymów we krwi, często są odzwierciedleniem zmian patologicznych zachodzących w narządach. Nowoczesna diagnostyka enzymologiczna opiera się na założeniu, że uszkodzenie narządu pociąga za sobą uszkodzenie struktur komórkowych lub zmianę przepuszczalności błon komórkowych. Uszkodzenia błon powodują ucieczkę enzymów, zwiększając tym samym ich ilość w cieczach ustrojowych i wydalinach.

INHIBITOR PROCESU ANGIOGENEZY

Taksyfolina jest inhibitorem procesu angiogenezy. W ustroju dorosłego człowieka proces angiogenezy (powstawanie naczyń) praktycznie nie zachodzi, gdyż jest stale kontrolowany przez równowagę czynników pro- i antyangiogennych. Równowaga ta może być zachwiana zarówno w wyniku procesów zachodzących w komórkach nowotworowych, jak i oddziaływań wtórnych ze strony zrębu komórkowego oraz innych komórek prawidłowych pobudzonych przez komórki nowotworowe. Przesunięcie równowagi w stronę angiogenezy indukuje proces neoangiogenezy. Powstające w jego wyniku naczynia są drobniejsze i mniej szczelne niż prawidłowe naczynia krwionośne. Odżywione komórki zaczynają się dzielić coraz bardziej intensywnie, zwłaszcza że powstające naczynia krwionośne wydzielają czynniki stymulujące je do dalszego wzrostu.

DZIAŁANIE ANTYANDROGENOWE I ANTYPROGESTOGENOWE

Taksyfolina posiada silne antyandrogenowe i antyprogestogenowe działanie, które ujawnia się w jej zdolności do blokowania produkcji określonych antygenów (PSA) w prostacie w ponad 50% jak wykazany w sterydowym hormonie receptorowo-pozytywnym złośliwym raku piersi w linii komórkowej T-47D i BT-474.

Źródło:

1/Komórki nowotworowe a stres oksydacyjny, Dorota Ścibior-Bentkowska, Hanna Czeczot Katedra i Zakład Biochemii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Postepy Hig Med Dosw. (online), 2009; 63: 58-72 http://www.phmd.pl/fulltxthtml.php?ICID=879821
2/Biochemia stresu oksydacyjnego, Wykład 12 Chemoprewencja –rola genów antyoksydacyjnych, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie, Zakład Biotechnologii Medycznej, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii http://www.uj.edu.pl/documents/1088313/2906725/Wyklad-12.pdf obraz s.4-5.

3/Stres oksydacyjny w raku piersi, Magdalena Kędzierska, Beata Olas, Tom 61,2012 Numer 4 (297) :547–555. Katedra Biochemii Ogólnej Uniwersytet Łódzki http://kosmos.icm.edu.pl/PDF/2012/547.pdf

4/Glutation- wewnątrzkomórkowy antyoksydant Janusz Dąbrowki na podstawie książki Lecznicza moc roślin- bioflawonoidy i inne polifenole Janusz Dąbrowski 2011, http://wiedza.cc/glutation-wewnarzkomorkowy-antyoksydant.html

5/Induction of Cancer Cell Apoptosis by Flavonoids Is Associated with Their Ability to Inhibit Fatty Acid Synthase Activity. Koen Brusselmans, Ruth Vrolix, Guido Verhoeven and Johannes V. Swinnen Received July 20, 2004. Revision received October 29, 2004.The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. http://www.jbc.org/content/280/7/5636.full

6/Taxifolin acts as type I inhibitor for VEGFR-2 kinase: Stability evaluation by molecular dynamic simulation Sharad Verma, Amit Singh and Abha Mishra Journal of Applied Pharmaceutical Science 02(01); 2012:41-46
http://www.japsonline.com/admin/php/uploads/339_pdf.pdf

7/Taxifolin Enhances Andrographolide-Induced Mitotic Arrest and Apoptosis in Human Prostate Cancer Cells via Spindle Assembly Checkpoint Activation Zhong Rong Zhang equal contributor, Mazen Al Zaharna equal contributor, Matthew Man-Kin Wong, Sung-Kay Chiu, Hon-Yeung Cheung Published: January 28, 2013 DOI: 10.1371/journal.pone.0054577 http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0054577

8/The Chemopreventive Effect of Taxifolin Is Exerted through
ARE-Dependent Gene Regulation Saet Byoul LEE, Kwang Hyun CHA,
Dangaa SELENGE,Amgalan SOLONGO,and Chu Won NHO*
Natural Products Research Center, Korea Institute of Science and Technology; Gangneung Techno Valley, Gangneung,Gangwon-do, 210–340, Korea: and Institute of Chemical and Chemical Technology; 51 Ulaanbaatar, Mongolia. Received December 29, 2006; accepted March 14, 2007 Biol. Pharm. Bull.30(6) 1074—1079 (2007) http://bpb.pharm.or.jp/bpb/200706/b06_1074.pdf

9/Rosenberg, R.S., Trawa, L., et al., (1998) 939 – 939

10/http://pl.wikipedia.org/wiki/Enzymy